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Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2021 Vol.22 No.1 P.1-86

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Special Issue on DNA Damage Response, Genome Stability, and Human Disease

Guest Editor-in-Chief: Jun HUANG

Reviews

Review: Mass spectrometry-based protein‒protein interaction techniques and their applications in studies of DNA damage repair

Zhen CHEN, Junjie CHEN

DOI: 10.1631/jzus.B2000356 Downloaded: 2046 Clicked: 3043 Cited: 0 Commented: 0(p.1-20) <Full Text><PPT> 1398

Chinese summary   <28>  

摘要：蛋白质作为主要的生物功能分子往往通过相互作用形成复合体和动态的互作网络来行使其功能。这些互作网络使得细胞和器官能够正常行使功能，并有效地应对外界环境的刺激。在过去的几十年里，为了研究蛋白质相互作用网络，研究人员开发了许多生物化学方法来寻找目标蛋白质的相互作用蛋白。与此同时，蛋白质组和质谱技术的快速发展也使得鉴定相互作用蛋白并构建相关蛋白质互作网络成为了可能。利用这些蛋白质鉴定技术，蛋白质互作网络取得了很多重要进展，包括在DNA损伤修复研究领域。在近些年，通过蛋白质互作研究，大量的DNA损伤应答和修复相关蛋白被发现。而随着蛋白质富集和质谱技术的进一步发展，蛋白质互作研究进入了一个新的阶段。在这篇综述里，我们总结了蛋白质互作研究策略的最新进展，以及这些技术在DNA损伤应答及其修复研究中的应用。

关键词组：蛋白质互作；相互作用组；蛋白质组；质谱；DNA损伤修复；DNA损伤应答

Review: ADP-ribosylhydrolases: from DNA damage repair to COVID-19

Lily YU, Xiuhua LIU, Xiaochun YU

DOI: 10.1631/jzus.B2000319 Downloaded: 2043 Clicked: 3928 Cited: 0 Commented: 0(p.21-30) <Full Text><PPT> 1439

Chinese summary   <25>  

概要：ADP-核糖基化是一种独特的翻译后修饰，调控众多生物反应进程，亦在DNA损伤修复中发挥重要功能。在DNA修复的过程中，ADP-核糖基化修饰能够被可逆去除。已有研究表明，一组含有Macro结构域的ADP-核糖基水解酶能够去除ADP-核糖基化修饰。本文将总结含有Macro结构域的ADP-核糖基水解酶的催化反应机制以及它们在DNA损伤修复中的功能。此外，本文将比较具有催化活性和无催化活性的Macro结构域的结构差异。Macro结构域在进化过程中高度保守，在多种病毒中均发现Macro结构域的存在，例如，严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）。病毒Macro结构域蛋白具有共同的结构特征，在病毒复制过程中发挥重要作用，靶向病毒Macro结构域的药物设计有可能用于治疗病毒感染引发的疾病，例如，2019新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。

关键词组：DNA损伤修复；ADP-核糖基化；去ADP-核糖基化；Macro结构域；ADP-核糖基水解酶；严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）

Review: MRN complex is an essential effector of DNA damage repair

Shan QIU, Jun HUANG

DOI: 10.1631/jzus.B2000289 Downloaded: 2116 Clicked: 3022 Cited: 0 Commented: 0(p.31-37) <Full Text><PPT> 1392

Chinese summary   <24>  

概要：基因组的稳定性时刻都遭受着来自细胞内源和外源损伤因素的威胁，如果这些损伤不能够被及时、准确地修复，将会导致细胞衰老、死亡，甚至癌变的发生。因此，为了维持基因组稳定性，生物体进化出了一系列复杂而精确的修复方式以应对DNA损伤，包括同源重组修复和非同源末端连接修复。其中，MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物（酿酒酵母同源物为MRE11-RAD50-XRS2）不仅参与DNA损伤识别和信号传递，还在同源重组修复和非同源末端连接修复过程中发挥着极其重要的作用。当DNA损伤被识别后，MRN复合物首先会激活信号分子（如ATM激酶等），从而引发信号级联反应放大DNA损伤应答效应，包括细胞周期阻滞。作为一个核酸酶，MRN复合物利用其核酸酶活性进行DNA末端切割，在有姐妹染色单体存在时，促使同源重组修复。此外，MRN复合物也参与了非同源末端连接修复，并在修复发卡结构方面具有物种特异性。该篇综述将主要讨论MRN复合物的结构及其在DNA损伤修复中的功能。

关键词组：DNA损伤修复；MRE11-RAD50-NBS1（MRN）蛋白复合物；同源重组修复；非同源末端连接修复

Review: Regulation of DNA double-strand break repair pathway choice: a new focus on 53BP1

Fan ZHANG, Zihua GONG

DOI: 10.1631/jzus.B2000306 Downloaded: 2005 Clicked: 3175 Cited: 0 Commented: 0(p.38-46) <Full Text><PPT> 1287

Chinese summary   <25>  

概要：DNA双链断裂（DSB）信号转导的关键作用是维持细胞的稳态和基因组的完整性。P53结合蛋白1（53BP1）在DSB修复信号选择中起到了关键的调节作用：53BP1能够促进DSB末端重新连接，从而促进非同源末端链接（NHEJ）介导的DSB修复途径。53BP1如何被招募到DNA损伤位点以及53BP1如何招募其DNA损伤修复效应子，从而促进NHEJ介导的DSB修复，并抑制同源重组（HR）信号传导？最新的研究对于这些问题有了进一步的阐述。这篇综述将着重于阐述53BP1蛋白是如何促进NHEJ介导的DSB修复途径以及其上下游通路蛋白调控，从而促进BRCA1缺陷型癌症细胞对多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的敏感性，最终为改善癌症治疗策略提供新的方向。

关键词组：P53结合蛋白1（53BP1）；DNA双链断裂（DSB）；非同源末端链接（NHEJ）；同源重组（HR）；多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）

Review: DNA alkylation lesion repair: outcomes and implications in cancer chemotherapy

Yihan PENG, Huadong PEI

DOI: 10.1631/jzus.B2000344 Downloaded: 1865 Clicked: 2506 Cited: 0 Commented: 0(p.47-62) <Full Text><PPT> 1281

Chinese summary   <24>  

概要：DNA烷基化损伤作为细胞内一种主要的DNA损伤形式，可由外源性化学试剂和内源性代谢物诱导发生。DNA烷基化损伤具有细胞毒性并可能诱导突变，因此烷基化损伤修复在所有细胞内都至关重要。同时，烷基化肿瘤化学疗法是许多肿瘤的主要治疗方案，这也强调了癌细胞内烷基化修复途径的重要性。烷基化修复的途径包括碱基切除和核苷酸切除修复、甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的直接逆转以及ALKBH蛋白家族的脱烷基化作用。然而，这些修复途径之间的内部平衡才是机体有效应答DNA烷基化试剂的关键所在。在这里，我们总结了DNA烷基化损伤修复领域的进展，并进一步描述该领域的研究对肿瘤化疗的深刻意义。

关键词组：DNA烷基化修复；碱基切除修复；甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）；ALKBH

Review: Role of deubiquitinating enzymes in DNA double-strand break repair

Yunhui LI, Jian YUAN

DOI: 10.1631/jzus.B2000309 Downloaded: 1964 Clicked: 2546 Cited: 0 Commented: 0(p.63-72) <Full Text><PPT> 1348

Chinese summary   <24>  

摘要：DNA是人类和几乎所有有机体的遗传物质，它对于保持遗传信息的准确传递至关重要。在生命周期中，DNA复制、细胞分裂、基因组损伤，以及由内源性和外源性因素引起的损伤，都可能引起DNA损伤。在所有形式的DNA损伤中，DNA双链断裂（DSB）是最严重的。如果修复功能有缺陷，DNA损伤可能导致基因突变、基因组不稳定、细胞染色体丢失，进而导致肿瘤的发生。DNA损伤可以通过多种机制修复。同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）是DSB的两种主要修复机制。另外，大量研究表明，蛋白质修饰在DNA损伤修复中起着至关重要的作用。蛋白质的去泛素化是一种重要的翻译后修饰，它可以从底物中去除泛素分子或多泛素链，从而逆转泛素化降解，稳定底物蛋白。本文综述了去泛素化酶（DUB）在DSB损伤修复中的作用，探讨DUB调控DSB修复的分子机制，为开发人类疾病的新疗法提供了全新思路。

关键词组：去泛素化酶（DUB）；DNA损伤应答；DNA修复；非同源末端连接（NHEJ）；同源重组（HR）

Review: Target binding and residence: a new determinant of DNA double-strand break repair pathway choice in CRISPR/Cas9 genome editing

Yili FENG, Sicheng LIU, Ruodan CHEN, Anyong XIE

DOI: 10.1631/jzus.B2000282 Downloaded: 1933 Clicked: 3720 Cited: 0 Commented: 0(p.73-86) <Full Text><PPT> 1461

Chinese summary   <21>  

摘要：CRISPR/Cas9技术广泛应用于靶向基因编辑、表观遗传学修饰和细胞成像等多个领域，临床应用潜能巨大。然而，Cas9-sgRNA复合物靶点结合强度与滞留时间长短是否会对Cas9诱导的DNA双链断裂（DSB）修复产生影响并不清楚，这个问题也常被忽视。我们先前的研究发现，CRISPR/Cas9技术的有效性和精准性部分取决于Cas9-sgRNA在靶点的结合以及滞留，其靶点结合亲和力和滞留时间会随着靶点不同而不同，从而影响DSB修复途径的选择，这也是CRISPR/Cas9基因编辑异质性产生的一个重要原因。在本文中，我们将讨论CRISPR/Cas9基因编辑中Cas9-sgRNA的靶点结合与滞留如何影响细胞内DSB修复途径的选择，在此基础上提出优化CRISPR/Cas9技术的可能方式。

关键词组：CRISPR/Cas9基因编辑；DNA双链断裂修复途径选择；靶点结合亲和力；靶点滞留

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