Current Issue: <JZUS-B>
Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)
ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005, Monthly.
JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.
Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018), 2.082 (2019), 3.066 (2020), 5.552 (2021), 5.1 (2022), 4.7 (2023), 4.9 (2024), 5.7 (2025).
Journal of Zhejiang University-SCIENCE B
ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly
2026 Vol.27 No.10 P.1041-1170
<61> <50>CONTENTS
Special Column on the “Top 10 Academic Advances of Young Scholars at Zhejiang University”
Guest Editor-in-Chief: Yunmin CHEN
Special column on the Top 10 Academic Advances of Young Scholars at Zhejiang University
Review: Sense codon reassignment: from global proteome profiling to precision protein engineering
Yiru ZHANG, Wei YU, Wenlong DING, Shixian LIN
DOI: 10.1631/jzus.B2600331 Downloaded: 316 Clicked: 370 Cited: 0 Commented: 0(p.1041-1058) <Full Text> <PPT > 58
1浙江省分子肿瘤生物学重点实验室， 浙江大学生命科学研究院， 中国杭州， 310058
2浙江大学医学院附属第四医院呼吸与危重症医学科， 肿瘤医学中心， 浙江大学"一带一路"国际医学院， 浙江大学国际健康医学研究院， 中国义乌， 322000
3浙江大学基础交叉研究院， 中国杭州， 310058
摘要：非天然氨基酸（ncAAs）的引入突破了20种天然氨基酸（cAAs）的限制，显著拓展了蛋白质的化学空间与功能范围。不同于借助终止密码子抑制实现ncAAs位点特异性掺入的策略，有义密码子重编码通过调控内源翻译系统中的解码竞争，可实现两种不同的应用体系：蛋白质组尺度的随机标记与目标蛋白质的精准位点特异性修饰。本文综述了有义密码子重编码策略的最新进展及其在新生蛋白质组分析与精准蛋白质工程中的应用。首先，本文介绍了基于内源性氨酰- tRNA合成酶的全蛋白质组代谢标记方法，以及可编程的随机正交翻译重编码（SORT）平台。随后，重点讨论了基于有义密码子重编码的位点特异性ncAAs编码策略，包括哺乳动物细胞中的竞争性稀有密码子重编码、大肠杆菌中的全基因组密码子压缩，以及通过全基因组合成构建空白编码通道。这些互补策略已实现活体动物新生蛋白质组的高时空分辨率图谱的绘制，可在单个哺乳动物蛋白质中同时引入多达五种不同的ncAAs，并可支撑序列定义聚合物的体内生物合成。通过将翻译过程中的解码竞争转化为可设计、可调控的工程变量，有义密码子重编码为解析复杂生物网络和开发新一代分子药物提供了新的机遇。
关键词组：
Review: Structure-guided development of G protein-biased apelin receptor agonists for cardiovascular disease
Weiwei WANG, Jiangrong ZHANG, Jiahua ZHANG, Yixin YANG, Yan ZHANG
DOI: 10.1631/jzus.B2600160 Downloaded: 186 Clicked: 272 Cited: 0 Commented: 0(p.1059-1065) <Full Text> <PPT > 61
1浙江大学医学院附属邵逸夫医院病理科、药理学系， 教育部脑与脑机融合前沿科学中心， 良渚实验室， 中国杭州， 310058
2浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科， 中国杭州， 310016
摘要：Apelin受体（APLNR）是一种重要的G蛋白偶联受体，在维持心血管稳态中发挥关键作用，是心力衰竭、心肌梗死、心肌肥厚和肺动脉高压等心血管疾病的潜在治疗靶点。然而，APLNR激活后既可启动具有心血管保护作用的抑制型G蛋白（Gi）介导信号通路，也可激活与病理性心脏重构相关的β-arrestin信号通路。这种复杂的信号转导特征给传统平衡型激动剂的临床转化带来了显著挑战。近年来，结构生物学与药理学的快速发展为阐明APLNR的受体激活机制和偏向性信号转导提供了重要的结构与理论基础。高分辨率冷冻电镜结构进一步揭示了APLNR信号偏向性的构象基础，为合理设计选择性激活G蛋白信号通路的偏向性激动剂提供了可能。这类激动剂有望在保留心血管保护作用的同时，避免由β-arrestin信号通路介导的心肌肥厚效应。本文综述APLNR信号转导机制及偏向性配体研发的最新进展，并重点讨论精准靶向APLNR的潜在药物设计策略及其在心血管疾病治疗中的应用前景。
关键词组：
Review: Population epigenomics of plant DNA methylation: perspectives for molecular breeding
Xi LONG, Juyun ZHENG, Lei FANG, Ting ZHAO
DOI: 10.1631/jzus.B2600175 Downloaded: 683 Clicked: 604 Cited: 0 Commented: 0(p.1066-1079) <Full Text> <PPT > 55
1浙江大学农业与生物技术学院， 浙江省作物种质资源重点实验室， 现代种业研究所， 农业农村部植物工厂加速育种重点实验室， 中国杭州， 310058
2新疆农业科学院棉花研究所， 新疆棉花遗传改良与智慧生产重点实验室， 中国乌鲁木齐， 830091
摘要：DNA甲基化是植物中重要的表观遗传修饰，能够影响基因表达、转座子沉默、发育转换、环境适应和农艺性状形成。近年来，群体尺度甲基化组研究揭示了植物基因组中广泛存在的甲基化变异，并从基因组分布、遗传基础、表达调控、驯化适应和复杂性状关联等方面推动了植物群体表观基因组学的发展。本文综述了植物群体甲基化组资源、单甲基化多态性、甲基化数量性状位点、表达数量性状甲基化、多组学整合、表观基因组关联分析以及面向育种的技术路线，进一步讨论了甲基化变异与DNA序列变异之间的依赖关系和相对独立性，并指出未来需要结合泛基因组、转录组、染色质可及性、三维基因组、深度学习和靶向表观基因组编辑，以筛选可验证、可转化的表观遗传育种标记。
关键词组：
Regular papers
Jingbo LAI, Ruolang PAN, Jing ZHENG, Ye CHEN
DOI: 10.1631/jzus.B2500699 Downloaded: 1015 Clicked: 880 Cited: 0 Commented: 0(p.1080-1095) <Full Text> <PPT > 61
1浙江大学生命科学学院， 浙江大学医学院附属儿童医院遗传与代谢科， 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心， 中国杭州， 310058
2浙江省细胞与分子智能设计与开发重点实验室， 中国杭州， 310058
3浙江省细胞药物与应用技术研究重点实验室， 浙江省细胞药物和制品重点企业研究院， 中国杭州， 310018
摘要：病理微环境与间充质干细胞/基质细胞（MSC）间的双向关系是影响骨相关疾病进展以及治疗效果的关键因素。MSC因具有显著的可塑性和出色的免疫调节能力，在各种生理和病理过程中，尤其是在骨骼再生和修复中发挥着核心作用。在骨关节炎、骨质疏松或骨肿瘤等病理条件下，组织微环境可显著改变MSC的行为，导致其分化受损、免疫反应失调或组织重塑异常。上述动态关系由多种信号分子调控，其中长链非编码RNA（lncRNA）已成为MSC生物学功能的重要调节因子。LncRNA可通过多种分子机制影响MSC的分化、免疫调节功能及其对微环境信号的响应。本综述系统阐述了在病理条件下，多种lncRNA对MSC命运的调控，并探讨了其作为骨相关疾病治疗靶点或生物标志物的潜力。
关键词组：
Shan WANG, Yage FU, Yamei HUANG
DOI: 10.1631/jzus.B2500179 Downloaded: 62 Clicked: 76 Cited: Commented: 0(p.1096-1116) <Full Text> <PPT > 60
1海南医学院口腔医学院口腔病理学教研室， 中国海口， 571199
2海南医学院第二附属医院口腔科， 中国海口， 570216
摘要：巨噬细胞通过可调控的代谢程序和免疫检查点途径影响抗肿瘤免疫。在缺氧且营养竞争激烈的肿瘤环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）往往采取以氧化和脂质为主的代谢方式，从而削弱抗原递呈和对T细胞的支持。越来越多的证据表明，乳酸通量、脂肪酸氧化（FAO）以及谷氨酰胺代谢途径能够驱动TAMs向免疫抑制性状态转化，进而削弱免疫检查点治疗的效果。本文综合梳理了几条关键代谢通路--糖酵解/磷酸戊糖途径的切换、FAO??-溶酶体脂解、谷氨酰胺-α-酮戊二酸信号--如何在机制上重塑TAM功能，并进一步将这些代谢环路与多种联合治疗策略进行对接，包括程序性细胞死亡（配体）蛋白1/细胞毒性T淋巴细胞抗原4（PD-(L)1/CTLA-4）阻断、放化疗以及嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法。与其提供单纯的研究目录，我们更强调：在何种情况下代谢重编程处于主导地位、涉及哪些TAM亚群，以及如何把握这些杠杆点或进行联合抑制，以恢复细胞毒性T细胞的功能。此种框架为将巨噬细胞靶向药物与免疫检查点抑制剂在实体瘤中合理配伍提供了操作指导。
关键词组：
Structural basis of calcium-sensing receptor activation by extracellular modulators
Xueli ZENG, Hongnan LIU, Xizhe WANG, Zhihong LIU, Yang GAO
DOI: 10.1631/jzus.B2500788 Downloaded: 1522 Clicked: 1548 Cited: 0 Commented: 0(p.1117-1128) <Full Text> <PPT > 59
1浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科与良渚实验室， 中国杭州， 310016
2南京大学医学院附属金陵医院， 国家肾脏疾病临床医学研究中心， 中国南京， 210002
摘要：钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）在维持机体钙稳态中发挥核心作用。在慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）相关的继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）治疗中，CaSR是临床拟钙剂药物的作用靶点。近年来冷冻电镜研究揭示了CaSR受多种别构调控分子调节并偶联G蛋白的分子机理，但新型拟钙剂乌帕卡塞（upacicalcet）及氨基糖苷类抗生素新霉素（neomycin）介导CaSR激活的分子机制仍是未知。本研究解析了人源CaSR同源二聚体在激活状态下与乌帕卡塞或新霉素结合的高分辨率冷冻电镜结构。结合功能学实验发现，这两种药物均靶向受体的细胞外结构域：乌帕卡塞占据捕蝇草结构域（Venus flytrap，VFT）的氨基酸结合位点并促进VFT闭合；而新霉素占据位于VFT底部同源二聚体界面处的一个钙离子结合位点，诱导两个原聚体相互靠近。上述结果揭示了药物分子调控CaSR的两种不同分子机制，凸显了配体依赖的多样化调控模式，为未来CaSR靶向治疗药物的理性设计提供了结构基础。
关键词组：
Binhua TANG, Yingying FENG, Xinyu GAO, Mengyao MAO, Yujia ZHANG
DOI: 10.1631/jzus.B2500424 Downloaded: 1518 Clicked: 1923 Cited: 0 Commented: 0(p.1129-1139) <Full Text> <PPT > 54
1河海大学，教育部海上智能网信技术重点实验室，中国南京，213200
2复旦大学，上海市数据科学重点实验室，中国上海，200438
摘要：基因调控网络（GRNs）是揭示细胞内复杂调控机制的重要工具，但基于单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据的GRN推断常受噪声、转录本"dropout"以及调控关系动态性等因素影响而难以准确建模。现有方法往往忽略长程调控依赖，缺乏对调控方向性的显式刻画，并存在泛化能力不足等问题。为此，本文提出一种有监督的深度学习框架scGRAIL，将归纳式局部感知图聚合（LGA）与非对称关系解码器相结合，实现鲁棒的GRN推断。在该框架中，LGA在转录因子-靶标（TF-target）图上进行多跳邻域聚合，联合利用网络拓扑结构与基因表达信息以捕获长程调控依赖；同时引入节点重构自编码器（NAE）对潜在表示施加表达重构约束，从而增强对噪声和数据异质性的鲁棒性，并提升跨数据集泛化能力。解码阶段设计非对称差分机制，通过计算TF与Target嵌入的有序差分向量，对TF-target调控关系的方向性与靶基因特异性进行显式建模，从而更准确识别潜在的因果调控关系。综合实验结果表明，scGRAIL在44个基准数据集中的38个（86.4%）取得最优性能，整体优于现有先进方法；在四个真实网络上，相较GCLink的平均受试者工作特征曲线下面积（AUROC）提升4.25%，其中在Non-Specific网络，mHSC-L中TF500+数据集上AUROC提升17.64%，体现出对噪声的强鲁棒性及大规模网络的可扩展性。综上，scGRAIL通过多跳图聚合捕获长程依赖，以表达重构增强跨数据集鲁棒性，并利用非对称方向性解码提升调控判别能力，为单细胞转录组中的基因调控逻辑解析提供了有效工具。
关键词组：
MDM2/X mediates reduced apoptosis in the plateau zokor: a mechanism of high-altitude adaptation
Mengchen ZHANG, Yi LI, Huiqi LIN, Tianfu YU, Fangyuan XIA, Mahanand CHATOO, Kexin LI, Honghao YU, Eviatar NEVO, Jizeng DU, Yang ZHAO, Xuequn CHEN
DOI: 10.1631/jzus.B2500281 Downloaded: 4035 Clicked: 3525 Cited: 0 Commented: 0(p.1140-1152) <Full Text> <PPT > 51
1浙江大学医学院第二附属医院神经内科， 脑科学与脑医学学院， 中国杭州， 310016
2浙江大学医学院国家卫生健康委员会和中国医学科学院重点实验室， 中国杭州， 310058
3浙江大学基础医学院生理学系和第一附属医院肝胆胰外科， 中国杭州， 310058
4兰州大学生态学创新研究院， 草种创新与草地农业生态系统全国重点实验室， 中国兰州， 730000
5桂林医科大学人工智能医学院， 中国桂林， 541004
6海法大学进化研究所， 以色列海法， 31905
摘要：小鼠双微体2（MDM2）与小鼠双微体4（MDMX）是调控p53功能和细胞凋亡的关键因子。本研究通过系统比较分布在青藏高原和黄土高原地下鼢鼠的Mdm2/x基因序列和功能变异位点，结果发现Mdm2/x变异位点介导高海拔极端环境（低氧、低温和黑暗）的分子适应机制。本研究克隆并分析了两个不同生态环境下的地下啮齿动物-高原鼢鼠（Myospalax baileyi）和甘肃鼢鼠（Myospalax cansus）的Mdm2/x基因序列，并构建了包括啮齿动物和哺乳动物（地上、地下），以及实验室大鼠和人类（地上）的系统发育树。结果显示，M. baileyi和M. cansus的MDM2/X以依赖p53的方式参与低凋亡率过程；而位于MDM2的C端磷酸化变异位点有助于p53转录和蛋白质水平的表达上调。本研究揭示基因的演化机制赋予了生物在极端胁迫条件下的生存能力，并为阐述极具挑战的地球生态系统中土著动物的基因变异如何驱动生理功能韧性提供了重要科学证据。
关键词组：
Yuta YANG, Shaoli ZHANG, Lei CHEN, Yunan HE, Enhui JIANG, Chuanying PAN, Yang LI, Chuzhao LEI, Jiyao WU, Xianyong LAN
DOI: 10.1631/jzus.B2500442 Downloaded: 2360 Clicked: 2928 Cited: 0 Commented: 0(p.1153-1170) <Full Text> <PPT > 40
1西北农林科技大学动物科技学院，中国杨凌，712100
2福建农林大学动物科学学院，中国福州，350002
摘要：脂肪沉积是影响牛肉品质的关键因素，因此，深入了解脂肪生成的调控机制对于改良肉牛生产性状具有重要意义。环状RNA（circRNA）作为一种重要的转录后调控分子，在包括脂肪细胞分化在内的多种生物学过程中发挥着关键作用。本研究鉴定到circMED17是来源于MED17基因第2外显子和第3外显子的稳定核定位circRNA，在牛前脂肪细胞分化过程中显著上调，提示其可能在脂肪生成中发挥作用。功能分析表明，circMED17抑制牛前脂肪细胞的增殖和凋亡，同时促进细胞的成脂分化和脂质积累。机制研究显示，circMED17通过两种方式发挥调控作用：一是作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-146b，二是可直接与转录因子GATA2相互作用。值得注意的是，在肥胖小鼠中过表达circMED17可显著增加皮下脂肪沉积，进一步验证了其促脂肪生成的作用。综上所述，本研究揭示了circMED17在牛脂肪生成过程中的一种新的双重调控机制，并突出了其作为潜在分子靶点在通过遗传与育种策略改善牛肉品质方面的重要意义。
关键词组：