Journal of Zhejiang University

Current Issue: <JZUS-B>

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)

ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005, Monthly.

JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.

Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018), 2.082 (2019), 3.066 (2020), 5.552 (2021).

Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2024 Vol.25 No.7 P.541-632

Cover:

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Contents:

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CONTENTS

Reviews

Review: Roles of THEM4 in the Akt pathway: a double-edged sword

Wen XIE, Weidong LIU, Lei WANG, Bin ZHU, Cong ZHAO, Ziling LIAO, Yihan LI, Xingjun JIANG, Jie LIU, Caiping REN

DOI: 10.1631/jzus.B2300457 Downloaded: 366 Clicked: 527 Cited: 0 Commented: 0(p.541-556) <Full Text> <PPT > 43

Chinese summary <4> THEM4在Akt通路中的作用：一把双刃剑

谢雯^1,2,3，刘卫东^1,2,3，王磊^1,2,3，祝斌^1,2,3，赵聪^1,2,3，廖紫凌^1,2,3，李一韩^1,2,3，蒋星军¹，刘杰⁴，任彩萍^1,2,3
¹中南大学湘雅医院神经外科，国家卫生健康委肿瘤发生重点实验室，中国长沙市，410008
²中南大学湘雅医院国家老年疾病临床研究中心，中国长沙市，410008
³中南大学基础医学院肿瘤研究所，肿瘤发生与侵袭教育部重点实验室，中国长沙市，410078
⁴中国人民解放军总医院海南医院重症医学科，中国三亚市，572013
摘要：蛋白激酶B（Akt）通路可通过激活下游多个靶基因来调控肿瘤细胞和干细胞的生长、增殖和代谢等，从而影响一系列疾病的发生和治疗。硫酯酶超家族成员4（THEM4）作为硫酯酶超家族成员中的一员，也是Akt激酶的结合蛋白之一。癌症等疾病的机制研究发现THEM4可以与Akt结合从而调控Akt的磷酸化。最初，THEM4被认为是Akt的内源性抑制剂，在肺癌、胰腺癌和肝癌等疾病中抑制Akt的磷酸化。但随后的研究发现，THEM4在乳腺癌和鼻咽癌中通过正向调节Akt活性促进肿瘤细胞的增殖，这与之前的研究结果正好相反。面对这两种截然不同的观点，本文综述了THEM4在Akt通路中的重要作用，重点探讨了THEM4作为一种Akt结合蛋白，在各种疾病（尤其是癌症）中与Akt磷酸化的调控关系。这将有助于更好地了解THEM4联合Akt在疾病治疗中的作用。

关键词组：蛋白激酶B（Akt）；硫酯酶超家族成员4（THEM4）；肿瘤增殖；肿瘤转移

Review: Nano-Bacillus Calmette-Guérin immunotherapies for improved bladder cancer treatment

Sheng ZENG, Shaoqiang XING, Yifei ZHANG, Haifeng WANG, Qian LIU

DOI: 10.1631/jzus.B2300392 Downloaded: 345 Clicked: 473 Cited: 0 Commented: 0(p.557-567) <Full Text> <PPT > 33

Chinese summary <2> 纳米卡介苗改善膀胱癌的免疫治疗效果

曾胜¹，邢绍强²，张毅飞²，王海峰¹，刘谦¹
¹天津市第一中心医院泌尿外科，中国天津市，300192
²天津医科大学第一中心临床学院泌尿外科，中国天津市，300192
摘要：癌症免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的第四大主流治疗选择，并取得了令人鼓舞的成果。肿瘤免疫治疗通过调动或激发机体自身的免疫功能，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，由于缺乏有效的免疫细胞传递途径以及具有较高的毒副作用，在临床上的应用受到限制。近年来，纳米材料和基因工程在保护抗原递送、激活靶向T细胞、调节免疫抑制的肿瘤微环境和提高治疗效果等方面显示出巨大的潜力。卡介苗是一种用于预防结核病的减毒牛分枝杆菌活疫苗，于1927年首次报道其抗肿瘤活性。卡介苗可通过诱导多种细胞因子和趋化因子激活免疫系统，其特异性免疫和炎症反应可发挥抗肿瘤作用。20世纪70年代，卡介苗首次作为治疗膀胱癌的膀胱灌注药物，有效地提高了免疫抗肿瘤活性，防止肿瘤复发。最近，纳米卡介苗和基因工程卡介苗因其能诱导更强且更稳定的免疫反应，被提出作为膀胱癌的治疗方案。在本研究中，我们概述了纳米卡介苗和基因工程卡介苗用于膀胱癌免疫治疗的发展，并回顾了它们的潜力和挑战。

关键词组：膀胱癌；卡介苗；纳米载体；基因工程；免疫治疗

Research Articles

Human umbilical cord mesenchymal stem cells attenuate diabetic nephropathy through the IGF1R-CHK2-p53 signalling axis in male rats with type 2 diabetes mellitus

Hao ZHANG, Xinshu WANG, Bo HU, Peicheng LI, Yierfan ABUDUAINI, Hongmei ZHAO, Ayinaer JIEENSIHAN, Xishuang CHEN, Shiyu WANG, Nuojin GUO, Jian YUAN, Yunhui LI, Lei LI, Yuntong YANG, Zhongmin LIU, Zhaosheng TANG, Hua WANG

DOI: 10.1631/jzus.B2300182 Downloaded: 399 Clicked: 543 Cited: 0 Commented: 0(p.568-580) <Full Text> <PPT > 36

Chinese summary <2> 人脐带间充质干细胞通过IGF1R-CHK2-p53信号轴减轻2型糖尿病雄性大鼠糖尿病肾病

张昊¹，王新舒^2,4,6，胡铂³，李沛城¹，伊尔番·阿不都艾尼¹，赵红梅¹，阿依娜·尔杰恩斯汗¹，陈喜双¹，王诗宇¹，郭诺瑾¹，袁健^2,4,6，李昀辉^2,6，李磊²，杨韫曈⁴，刘中民^3,5，唐兆生¹，王华^1,5
¹上海市东方医院（同济大学附属东方医院）内分泌科，中国上海市，200120
²上海市东方医院（同济大学附属东方医院）转化医学研究中心，中国上海市，200120
³上海市东方医院（同济大学附属东方医院）心内科，中国上海市，200120
⁴同济大学医学院生物化学与分子生物学系，中国上海市，200331
⁵上海市东方医院上海干细胞研究与临床转化研究所，中国上海市，200120
⁶上海市东方医院吉安医院，中国吉安市，343000
摘要：糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的疾病综合征，长期的高糖环境会导致活性氧（ROS）的产生和核DNA损伤。人脐带来源的间充质干细胞（HUcMSC）输注2型糖尿病（T2DM）大鼠后可诱导显著的抗糖尿病作用。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）在促进糖尿病患者的葡萄糖代谢中起着重要作用；然而，HUcMSC通过IGF1R和DNA损伤修复治疗糖尿病的机制尚不清楚。本研究经高脂饮食喂养和链脲佐菌素（STZ）给药诱导建立糖尿病大鼠模型，并给大鼠输注四次HUcMSC，随后检测血糖、白细胞介素-6（IL-6）、IL-10、肾小球基底膜和肾功能。通过共免疫沉淀测定与IGF1R相互作用的蛋白质；使用免疫组织化学（IHC）和蛋白质印迹分析检测IGF1R、磷酸检查点激酶2（p-CHK2）和p-p53的表达；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的水平；使用流式细胞术检测HUcMSC的表面标志物；采用油红O染色和茜素红染色鉴定HUcMSC的形态和表型。结果显示：糖尿病大鼠肾小球基底膜、血糖、IL-6/10水平和肾功能异常；胰岛素样生长因子1（IGF1）和IGF1R表达增加；IGF1R与CHK2相互作用；p-CHK2在IGF1R敲低细胞中的表达显著降低。当使用顺铂诱导DNA损伤时，p-CHK2的表达高于未经顺铂诱导的IGF1R敲低组。HUcMSC的输注改善了糖尿病大鼠的血糖异常，并保护了其肾脏结构和功能。糖尿病组IGF1、IGF1R、p-CHK2和p-p53的表达以及8-OHdG的水平与对照组相比显著增加，且在HUcMSC治疗后降低。综上所述，IGF1R可以与CHK2相互作用并介导DNA损伤，且HUcMSC对糖尿病大鼠肾损伤有保护作用。HUcMSC通过介导IGF1R-CHK2-p53信号通路是治疗糖尿病的潜在机制。

关键词组：胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）；检查点激酶2（CHK2）；p53；糖尿病；人脐带来源的间充质干细胞（HUcMSC）；DNA损伤修复

RAD51B-AS1 promotes the malignant biological behavior of ovarian cancer through upregulation of RAD51B

Xinyi WEI, Conghui WANG, Sangsang TANG, Qian YANG, Zhangjin SHEN, Jiawei ZHU, Xiaodong CHENG, Xinyu WANG, Xing XIE, Junfen XU, Weiguo LU

DOI: 10.1631/jzus.B2300154 Downloaded: 386 Clicked: 567 Cited: 0 Commented: 0(p.581-593) <Full Text> <PPT > 46

Chinese summary <6> RAD51B-AS1通过上调RAD51B促进卵巢癌的恶性生物学行为

韦欣仪¹，王聪慧²，汤桑桑²，杨倩²，沈璋瑾¹，朱佳伟²，程晓东²，王新宇^2,4，谢幸²，许君芬^2,5，吕卫国^2,3,5
¹浙江大学医学院附属妇产科医院浙江省妇女生殖健康实验室，中国杭州市， 310006
²浙江大学医学院附属妇产科医院妇科肿瘤科，中国杭州市， 310006
³浙江大学癌症研究院，中国杭州市， 310058
⁴浙江大学医学院第一附属医院妇产科，中国杭州市， 310003
⁵浙江省妇产疾病临床医学研究中心，中国杭州市， 310006
摘要：长链非编码RNA（lncRNA）在卵巢癌的发生发展中起着不可或缺的作用，但它们在卵巢癌进展中的潜在作用在很大程度上仍是未知。为了研究新型lncRNA RAD51B-AS1在卵巢癌中的具体作用和机制，我们通过逆转录-定量聚合酶链反应实验验证了RAD51B-AS1的表达；使用CCK-8实验、集落形成实验、transwell实验和流式细胞术检测细胞的增殖、转移和凋亡水平；建立小鼠异种移植瘤模型检测肿瘤发生情况。结果显示：RAD51B-AS1在人高转移卵巢癌细胞系和卵巢癌组织中显著上调；同时，RAD51B-AS1显著增强卵巢癌细胞的增殖、转移和抵抗失巢凋亡的能力。生物遗传学预测分析显示，RAD51B-AS1的唯一靶基因为RAD51B。随后的基因功能实验表明，RAD51B与RAD51B-AS1具有相同的生物学效应。体外和体内实验均表明，过表达RAD51B-AS1促进的恶性生物学行为可以通过沉默RAD51B的表达部分或完全逆转。由此可见，RAD51B-AS1可促进卵巢癌的恶性生物学行为，并激活Akt/Bcl-2信号通路，这些作用可能与其正向调节RAD51B的表达有关。RAD51B-AS1有望作为一种新的分子生物标志物，用于卵巢癌不良预后的诊断和预测，并作为疾病管理的潜在治疗靶点。

关键词组：卵巢癌（OC）；长链非编码RNA（LncRNA）；转移；失巢凋亡

MiR-4465-modified mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles inhibit liver fibrosis development via targeting LOXL2 expression

Yanjin WANG, Yifei CHEN, Fuji YANG, Xiaolong YU, Ying CHU, Jing ZHOU, Yongmin YAN, Jianbo XI

DOI: 10.1631/jzus.B2300305 Downloaded: 454 Clicked: 776 Cited: 0 Commented: 0(p.594-604) <Full Text> <PPT > 41

Chinese summary <1> MiR-4465修饰的间质干细胞来源的小细胞外囊泡通过靶向LOXL2表达抑制肝纤维化的进展

王岩金^1,2，陈逸菲²，杨馥吉^1,2，虞晓龙³，楚鹰³，周静³，严永敏^1,3，奚剑波³
¹江苏大学附属武进医院检验科，中国常州市， 213017
²江苏大学医学院检验医学系，中国镇江市， 212013
³常州市分子诊断与肿瘤精准医学重点实验室，徐州医科大学武进临床学院，中国常州市， 213017
摘要：肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的关键病理过程，其特征是胶原蛋白的过量沉积。然而，目前对于肝纤维化仍缺乏有效的治疗方法。肝星状细胞（HSC）分泌的赖氨酰氧化酶样蛋白2（LOXL2）是胶原交联和HSC活化的关键分子，也是治疗肝纤维化的重要靶点。研究表明，间质干细胞来源的小细胞外囊泡（MSC-sEV）是治疗慢性肝病的有效方法。MSC-sEV可将miRNA递送到靶细胞或组织中。但目前尚不明确miR-4465是否能够靶向LOXL2抑制HSC活化，同时MSC-sEV是否可以作为基因治疗载体通过携带miR-4465从而抑制肝纤维化进展也不清楚。本研究探讨了miR-4465对于LOXL2的调控作用及miR-4465修饰的MSC-sEV（MSC-sEV^miR-4465）对LOXL2表达和肝纤维化进展的影响。结果表明，miR-4465可以靶向HSC中LOXL2基因的启动子。此外，MSC-sEV^miR-4465在体外通过下调LOXL2的表达来抑制HSC的活化和胶原的表达。而MSC-sEV^miR-4465注射可减少CCl₄诱导的小鼠模型中HSC的活化和胶原沉积。MSC-sEV^miR-4465也能通过调控LOXL2抑制肝癌细胞HepG2的迁移和侵袭。总之，我们发现MSC-sEV可以通过递送miR-4465到HSC中靶向LOXL2延缓肝纤维化的进展，有望成为未来肝病治疗的一种新策略。

关键词组：间质干细胞（MSC）；小细胞外囊泡；MiR-4465；肝星状细胞（HSC）；肝纤维化

Neuropeptide Y receptor Y8b (npy8br) regulates feeding and digestion in Japanese medaka (Oryzias latipes) larvae: evidence from gene knockout

Xiaodan JIA, Ke LU, Xufang LIANG

DOI: 10.1631/jzus.B2300312 Downloaded: 363 Clicked: 547 Cited: 0 Commented: 0(p.605-616) <Full Text> <PPT > 36

Chinese summary <2> 神经肽受体Y8b（npy8br）调节日本青鳉（Oryzias latipes）仔鱼的摄食和消化：来自基因敲除的证据

贾晓丹^1,2，陆可^1,2，梁旭方^1,2
¹华中农业大学水产学院，华中农业大学鳜鱼研究中心，中国武汉市，430070
²长江经济带大宗水生生物产业绿色发展教育部工程研究中心，中国武汉市，430070
摘要：神经肽Y受体Y8（NPY8R）是一种鱼类特异性受体，具有NPY8AR和NPY8BR两种亚型。生理过程中表达水平的变化以及心室注射后体内调节过程表明，NPY8BR在摄食调节中发挥着重要作用；目前只在少数鱼类中发现有这种作用。为了更好地了解NPY8BR的生理功能，特别是消化方面，我们利用CRISPR/Cas9技术构建了npy8br^-/-日本青鳉（Oryzias latipes）。实验结果表明，npy8br基因缺失会影响青鳉仔鱼的摄食和消化能力，并最终影响其生长。具体来说，缺失npy8br会导致鳉鱼仔鱼摄食量减少和食欲相关基因（npy、agrp）表达水平降低。饲喂10 d（饲喂第10天）的npy8br^-/-青鳉仔鱼在摄食8 h后消化道内仍有未完全消化的卤虫（Artemia nauplii），消化相关基因（amy、lpl、ctra和ctrb）mRNA表达量显著降低，且淀粉酶、胰蛋白酶和脂肪酶活性也显著降低。npy8br的缺失抑制了青鳉仔鱼的生长，显著降低了生长相关基因（gh和igf1）的表达。肠道组织切片显示，npy8br^-/-青鳉仔鱼肠道受损，肠壁变薄，肠绒毛变短。本研究首次成功构建了鱼类的npy8br基因敲除模型，并证明npy8br在消化过程发挥着重要作用。

关键词组：神经肽Y受体Y8（npy8br）；日本青鳉(Oryzias latipes)；敲除；摄食；消化

Prediction of peritoneal free cancer cells in gastric cancer patients by golden-angle radial sampling dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging

Xueqing YIN, Xinzhong RUAN, Yongmeng ZHU, Yongfang YIN, Rui HUANG, Chao LIANG

DOI: 10.1631/jzus.B2300929 Downloaded: 133 Clicked: 226 Cited: 0 Commented: 0(p.617-627) <Full Text> <PPT > 40

Chinese summary <1> 磁共振金角径向采样动态增强成像预测胃癌患者腹腔游离癌细胞

尹学青¹，阮新忠¹，朱永猛¹，殷永芳¹，黄瑞¹，梁超²
¹宁波大学附属第一医院，中国宁波市，31500
²宁波市医疗中心李惠利医院，中国宁波市，31500
摘要：胃癌腹腔游离癌细胞可对疾病进展和患者预后产生不利影响。本研究旨在探讨金角径向采样动态增强磁共振成像（GRASP DCE-MRI）预测胃癌患者腹膜游离癌细胞存在的可行性。对胃癌患者进行术前磁共振成像（MRI）扫描和灌注后处理，并采集患者术前腹腔灌洗标本进行检测。根据患者入组顺序将其分为实验组及验证组，将实验组数据进行多元回归分析并筛选有意义的变量，建立预测腹膜灌洗液阳性率的nomogram预测模型，并根据验证组数据对模型的有效性进行验证。研究发现，GRASP DCE-MR预测的腹膜灌洗细胞学（PLC）阳性病例比例与实际的PLC检测结果无统计学差异。肿瘤T分期、肿瘤厚度和灌注参数容积转移常数（K_trans）均是腹膜灌洗液阳性的独立预测因子。用这些预测因子构建的nomogram模型可以帮助临床医生更好地预测胃癌患者腹膜游离癌细胞存在的风险。

关键词组：胃癌；磁共振；金角径向采样；诺模图模型；腹膜游离癌细胞

Letter

Letter: Potential effects of aerosol generation and transmission during bedside endoscope cleaning

Tingting SHENG, Xin WU, Li CEN, Ye LU, Chenying ZHOU, Qing GU

DOI: 10.1631/jzus.B2300552 Downloaded: 237 Clicked: 335 Cited: 0 Commented: 0(p.628-632) <Full Text> <PPT > 37

Chinese summary <1> 内镜床旁预处理过程中气溶胶产生和传播的潜在影响

盛婷婷¹，吴昕¹，岑莉²，陆烨³，周晨颖¹，顾青¹
¹浙江大学医学院附属第一医院护理部，中国杭州市， 310003
²浙江大学医学院附属第一医院消化内科，中国杭州市， 310003
³浙江省疾病预防控制中心，中国杭州市， 310051
摘要：自2019冠状病毒病（COVID-19）大流行以来，气溶胶的产生已成为一个无法回避的医疗保健问题。本研究旨在确定床旁内窥镜清洁过程中气溶胶产生和传播的特征，并制定相关预防和控制措施。在洁净的内窥镜室中，我们模拟了软式内窥镜的床边清洁程序，并使用粒子计数器在三维空间中测量了与预清洁桶不同距离处的气溶胶浓度。我们还设计了一种可重新密封的袋子，并对其效率进行了评估。实验前内窥镜室平均背景气溶胶浓度为138颗粒每升。16次独立实验后，我们发现气溶胶数量随垂直和水平距离的增加而减少，且在175 cm的垂直或水平距离之外，无法检测到气溶胶。基于上述数据，我们计算了气溶胶的传播范围。此外，我们发现可重复密封的袋子可有效减少气溶胶的传播，距封口10 cm处气溶胶浓度为（99.94±57.36）颗粒每升，显著低于无袋时测得的气溶胶浓度。综上，床旁内窥镜清洁程序会产生大量气溶胶，且气溶胶浓度随着与预清洁桶距离的增加而降低，采用可重复密封袋子可有效减少气溶胶传播。因此，建议患者戴上口罩，并在手术完成后离开气溶胶暴露的危险区域。

关键词组：内镜；内窥镜手术；气溶胶传播；床边内窥镜预清洁