Journal of Zhejiang University

Current Issue: <BDM>

ISSN: 2096-5524 (print version); ISSN: 2522-8552 (electronic version); started in 2018, quarterly

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Bio-Design and Manufacturing (BDM) reports new research, new technology and new applications in the field of biomanufacturing, especially 3D bioprinting. As an interdisciplinary field, topics of this journal cover tissue engineering, regenerative medicine, mechanical devices from the perspectives of materials, biology, medicine and mechanical engineering, with a focus on manufacturing science and technology to fulfil the requirement of bio-design.

Bio-Design and Manufacturing

ISSN: 2096-5524 (print version); ISSN: 2522-8552 (electronic version); started in 2018, Bimonthly

2022 Vol.5 No.4 P.641-815

Cover:

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<<< CONTENTS >>>

Research Article

Rapid and mass manufacturing of soft hydrogel microstructures for cell patterns assisted by 3D printing

Chaofan He, Xuechun Chen, Yuan Sun, Mingjun Xie, Kang Yu, Jing He, Jinwei Lu, Qing Gao, Jing Nie, Yi Wang & Yong He

DOI: 10.1007/s42242-022-00207-1 Downloaded: 1514 Clicked: 997 Cited: 0 Commented: 0(p.641-659) <Full Text>

Chinese summary <21> 【封面文章】浙大贺永、王毅等 | 生物水凝胶微结构快速制造方法助力心肌细胞定向可控生长

本研究论文聚焦助力心肌细胞定向可控生长的生物水凝胶微结构快速制造方法。生物水凝胶上的微/纳米结构广泛用于诱导细胞图案化。传统的光刻技术制造模具既耗时又昂贵，并且由于生物水凝胶软脆的特性，过大的脱模力极易导致微结构损坏。本文提出一种快速批量制造细胞图案的新方法，使用高精度3D打印模具，通过揭示热-光交联固化机制，实现低浓度-低取代率的GelMA水凝胶微结构高质高效制造（最低为7%浓度-30%取代率）。利用该方法，可以稳定且低成本地制造特征尺寸为6–80 μm任意定制的水凝胶图案。在超软水凝胶及高精度微结构的支持下，心肌细胞可实现每分钟216次（BPM）的持续自发搏动，接近大鼠心脏的自然搏动速率（300 BPM）。这项工作为细胞图案化提供了一个通用方案，能广泛应用于组织修复、药物测试筛选等领域。

In vitro 3D malignant melanoma model for the evaluation of hypericin-loaded oil-in-water microemulsion in photodynamic therapy

Hui L. Ma, Wanlu Li, Mian Wang, Laudemir C. Varanda, Janice R. Perussi, Y. Shrike Zhang & Emanuel Carrilho

DOI: 10.1007/s42242-022-00202-6 Downloaded: 954 Clicked: 1166 Cited: 0 Commented: 0(p.660-673) <Full Text>

Chinese summary <21> 巴西圣保罗大学Carrilho与哈佛医学院Y. Shrike Zhang等 | 体外3D黑色素瘤模型用于光动力治疗的评估

本研究论文聚焦体外3D黑色素瘤模型用于光动力治疗的评估。体外3D黑色素瘤模型能够更为准确地重现体内肿瘤的生理变化，因而成为药物筛选和疾病模拟的有效工具。本文基于甲基丙烯酰明胶（GelMA）这一广泛应用于3D 细胞培养的组织工程支架制造的水凝胶，建立了负载金丝桃素（Hy）的微乳液（ME），以构建3D黑色素瘤体外模型，同时评估Hy-ME在光动力治疗黑色素瘤中的效率。该研究使用的ME通过自发乳化法生产，从而提高了Hy在肿瘤部位的生物利用度。进一步通过光交联Hy-ME、6% GelMA和B16F10 、Balb/c 3T3细胞，建立了体外3D黑色素瘤模型。结果显示，含有Hy-ME的水凝胶比包含游离Hy的水凝胶表现出更高的光毒性和细胞积累，表明开发的Hy-ME微乳液体系可以作为潜在的Hy载体。此外，3D培养的细胞比2D培养的细胞显示更低的光动力治疗敏感性。综上，该研究揭示了基于GelMA 水凝胶的由模具构建的体外疾病模型，具有用户友好且成本低廉的优势，为探究皮肤癌和其他皮肤相关疾病的纳米载体递送效率提供了有效平台。

Establishment of organoid models based on a nested array chip for fast and reproducible drug testing in colorectal cancer therapy

Yancheng Cui, Rongrong Xiao, Yushi Zhou, Jianchuang Liu, Yi Wang, Xiaodong Yang, Zhanlong Shen, Bin Liang, Kai Shen, Yi Li, Geng Xiong, Yingjiang Ye & Xiaoni Ai

DOI: 10.1007/s42242-022-00206-2 Downloaded: 943 Clicked: 937 Cited: 0 Commented: 0(p.674-686) <Full Text>

Chinese summary <21> 北京大学艾晓妮、北京大学人民医院叶颖江等 | 基于嵌套式微阵列芯片的类器官模型（类器官芯片）的结直肠癌药物测试体系

本研究论文聚焦新型高通量嵌套式微阵列类器官芯片模型的开发，并为临床结直肠癌药物测试体系提供了基础。传统基于孔板的类器官（patient-derived organoid, PDO）模型构建平台，因其生长速度缓慢以及类器官高变异性，导致类器官均一性差、药效结果可重复性低等弊端，在肿瘤精准医疗实际应用中表现出较大的局限性。本研究首次建立了一种基于嵌套式微阵列芯片的类器官培养体系（类器官芯片）。研究者首先构建了小鼠小肠和结肠类器官模型，通过与传统孔板平台进行对比，芯片上的小鼠类器官的生长速度和可重复性均有较大提升。芯片的结构设计可以使得Matrigel用量更少，铺展更均匀，并允许类器官以一种集中和可控的方式生长。之后，在芯片上，研究者构建了3例PDO模型用于高通量药物筛选，测试了9种不同治疗方案。PDO模型的药物敏感性测试结果展现了优异的质控效果。与传统孔板培养平台相比，类器官芯片不仅促进了类器官的生长，同时提高了培养体系的稳定性，为肿瘤精准治疗提供了一个快速、可重复性的新型药物筛选平台。

（本文第一作者为北京大学人民医院崔艳成医生，北京大橡科技有限公司肖荣荣研究员（共同一作），共同通讯作者为北京大学艾晓妮副教授和北京大学人民医院叶颖江教授）

Generation of ring-shaped human iPSC-derived functional heart microtissues in a Möbius strip configuration

Yan Xu, Jingqi Qi, Wenyan Zhou, Xing Liu, Longbo Zhang, Xudong Yao & Hongwei Wu

DOI: 10.1007/s42242-022-00204-4 Downloaded: 797 Clicked: 694 Cited: 0 Commented: 0(p.687-699) <Full Text>

Chinese summary <21> 中南大学吴宏伟、浙大姚旭东等 | 模拟莫比乌斯环构建环状人类诱导多能干细胞衍生的功能性心脏微组织

本研究论文首次将莫比乌斯（Möbius）模拟心脏结构的概念引入心脏微组织的构建，获得具有成熟的细胞外基质和良好的力学性能的心脏微组织。目前，心脏微组织的构建很大程度上依赖于二维细胞培养和动物模型。二维细胞培养成本低且易于应用，但无法预测药物疗效和毒性检测。动物模型由于人和动物之间的生理差异，包括心跳速度、电生理学、肌丝组成、能量学和钙循环，可能无法检测药物的副作用或者模拟疾病的进展。此外，伦理和监管问题一直限制着动物实验。因此，迫切需要开发新的平台来了解心脏病的进展、疾病管理和药物筛选。在这里，我们开发了一种由腔特异性组织组成的新型环状心脏微组织，以模拟出几何上类似于Möbius环的心室心肌带。心脏环状组织由人类诱导多能干细胞来源的心肌细胞(hiPSC-CMs)和人心脏成纤维细胞组成，通过便捷高效的细胞自组装，表现出心脏的基本解剖结构，心肌肌钙蛋白T (cTnT)免疫染色阳性，钙瞬变规则，心脏样机械强度等特性。研究显示，心脏环可以自组装并被放大成各种尺寸，具有出色的稳定性，展现出其在精确治疗、病理生理学研究和大规模药物筛选方面的潜力。

Laser-induced jigsaw-like graphene structure inspired by Oxalis corniculata Linn. leaf

Wentao Wang, Longsheng Lu, Xiaoyu Lu, Zhanbo Liang, Biao Tang & Yingxi Xie

DOI: 10.1007/s42242-022-00197-0 Downloaded: 785 Clicked: 897 Cited: 0 Commented: 0(p.700-713) <Full Text>

Chinese summary <21> 华南理工陆龙生、谢颖熙等 | 受酢浆草拼图结构启发的激光诱导三维多级石墨烯及其表面超疏水应用

本研究论文聚焦激光诱导三维多级石墨烯及其表面超疏水应用。激光划刻聚酰亚胺(PI, Kapton)薄膜是制备石墨烯的一种简单有效的新方法，在此基础上，构筑超疏水表面无疑可进一步拓宽其应用领域。本文从天然酢浆草叶片的疏水和自清洁特性出发，提出一种超疏水激光诱导石墨烯(LIG)的仿生制备方法。通过优化先刻蚀、后诱导生长的二步激光工艺，可以调整LIG的几何参数(尺寸、粗糙度和高度/面积比)和化学组成，得到三维多级仿生结构LIG，包括拼图结构和多孔结构。三维多级仿生结构LIG的静水接触角(WCA)为153.5°±0.6°，水滑动角(WSA)为2.5°±0.5°，超疏水稳定性可维持100天(WCA≈150°)。研究结果表明这些优异的拒水性能主要是由拼图状LIG的多孔结构主导，可以在固液界面捕获空气层，赋予LIG强大的自清洁和防粘功能，证实了其在未来生物医学器件中的巨大应用潜力。

Mechanical stretching of 3D hydrogels for neural stem cell differentiation

Quanjing Mei, Ho-Yin Yuen & Xin Zhao

DOI: 10.1007/s42242-022-00209-z Downloaded: 868 Clicked: 935 Cited: 0 Commented: 0(p.714-728) <Full Text>

Chinese summary <22> 香港理工大学赵昕、梅全静等 | 机械拉伸3D水凝胶诱导神经干细胞的分化

本研究论文聚焦3D力学微环境诱导神经干细胞(NSC)的定向分化。NSC的定向分化对神经再生研究和神经系统损伤的治疗起着重要作用，在众多影响神经分化的因素中，力学微环境是关键的要素之一。既往的神经力学研究多局限于二维环境(2D)，即使用2D基质来阐明机械刺激对神经分化的影响，然而这些2D基质难以模拟体内NSC三维环境(3D)。鉴于此，本研究制备了一系列柔软且有弹性的3D水凝胶来模拟神经三维力学微环境，并研究了基质刚度及机械拉伸对NSC分化的影响。研究者以甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)和长链聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)为基础，通过调整两者的比例得到了不同模量的仿生水凝胶。研究表明，GelMA-PEGDA水凝胶具有高生物相容性，可支持NSC在3D环境中生长、增殖、分化。通过观察NSC在不同基质刚度的水凝胶中的状态，研究者发现NSC在相对较硬的基质中更倾向于分化成为胶质细胞，而在相对较软的基质中更倾向于分化成为神经细胞。进一步的3D拉伸实验证明，机械拉伸可以显著增强NSC的分化和轴突的生长，而且神经轴突更倾向于向拉伸方向延伸。免疫细胞化学和相关基因表达也表明，机械拉伸可以上调神经分化蛋白和基因的表达。总体而言，本文不仅丰富了NSC在3D力学微环境中定向分化的研究，而且为神经干细胞治疗的有效性和可行性提供了基础。

Review

Development of conductive hydrogels: from design mechanisms to frontier applications

Yang Hong, Zening Lin, Zirong Luo, Tao Jiang, Jianzhong Shang & Yun Yang

DOI: 10.1007/s42242-022-00208-0 Downloaded: 1736 Clicked: 760 Cited: 0 Commented: 0(p.729-756) <Full Text>

Chinese summary <21> 国防科大罗自荣&蒋涛等丨导电水凝胶的发展：从设计机理到前沿应用

本综述论文聚焦导电水凝胶的功能设计方法及应用的研究进展。随着导电水凝胶材料相关研究的逐渐发展，其日趋完善的高度可拉伸性、自愈合性、透明性、良好的导电性等优异性能在众多领域受到了青睐。但其机械强度低、交联密度分布不均匀、生物降解性和生物相容性不足等问题，对水凝胶材料的研究发展提出了更高的要求。本文首先对近年来发表的导电水凝胶相关研究进行了总结和分析，描述了导电水凝胶的特性，总结了导电水凝胶领域的发展趋势。其次，介绍了导电水凝胶网络交联的类型和基本的功能设计方法，并总结了导电水凝胶的三维结构成型方法。此外，本文还介绍了导电水凝胶在能源与动力技术、仪器科学与技术、电子科学与技术、生物医学技术等领域的应用。最后，讨论了当前导电水凝胶研究发展中存在的一些问题。相信性能愈加完善的导电水凝胶终将为众多领域的研究发展提供契机。

Structural design and mechanical performance of composite vascular grafts

Abdul Wasy Zia, Rong Liu & Xinbo Wu

DOI: 10.1007/s42242-022-00201-7 Downloaded: 1560 Clicked: 741 Cited: 0 Commented: 0(p.757-785) <Full Text>

Chinese summary <21> 香港理工大学Rong Liu等 | 复合血管移植物的结构设计与力学性能研究

本综述论文聚焦人工血管的结构设计技术和相关力学性能研究。随着全球老龄化、心血管疾病患者的增加以及医疗科技的不断进步，人造血管的需求逐年增长。人工血管是许多严重狭窄或闭塞性血管的替代品，大/中口径的人工血管已经在临床使用中取得了一定效果，但成本较高、产量有限；小口径人工血管需要克服内膜增生/血栓形成等问题，对材料和结构设计有更高要求。本文综述了人工血管的各种表面和基体结构设计技术，分析了多种人造血管复合材料的制备方法、结构、性能特点以及力学表现。随着生物力学模拟、人工智能和大数据科技在诊断、设计、快速制造以及评测方面的发展，具有高顺应性、个性化、生物相容性好、耐用且性价比高的血管移植物将得到进一步开发和应用。

4D printing of soft orthoses for tremor suppression

Moslem Mohammadi, Ali Zolfagharian, Mahdi Bodaghi, Yong Xiang & Abbas Z. Kouzani

DOI: 10.1007/s42242-022-00199-y Downloaded: 1593 Clicked: 711 Cited: 0 Commented: 0(p.786-807) <Full Text>

Chinese summary <21> 迪肯大学Ali Zolfagharian等 | 4D打印柔性手部除颤器

本综述论文回顾了手部除颤器的各种形式，并展望了4D打印在其中的发展趋势。震颤是一种不自主和振荡的运动障碍，使受影响的患者难以进行日常活动。手部震颤抑制矫形器是无创的可穿戴设备，旨在减轻震颤。各种研究表明，这些设备是有效、经济和安全的;但是，它们具有诸如重量大、形状笨拙和刚性部件等缺点。本研究调研了不同类型的震颤抑制矫形器，并讨论了它们的效率、机制和优缺点。首先，详细描述了各种矫形器（具有被动、半主动和主动机制）。接下来，作者介绍了增材制造（AM）最近在制造用于震颤矫形器的传感器和执行器方面取得的进展，并进一步分析增材制造技术中使用的材料。研究发现，传统的制造问题可以借助AM技术解决，例如使矫形器价格合理，更轻，更便于定制。正被广泛讨论的另一个概念是使用智能材料和AM方法，例如4D打印，以使矫形器更加舒适和高效。

Case Report

3D printing of patient-specific 316L–stainless–steel medical implants using fused filament fabrication technology: two veterinary case studies

J. M. Chacón, P. J. Núñez, M. A. Caminero, E. García-Plaza, J. Vallejo & M. Blanco

DOI: 10.1007/s42242-022-00200-8 Downloaded: 646 Clicked: 597 Cited: 0 Commented: 0(p.808-815) <Full Text>

Chinese summary <21> 西班牙UCLM Chacón等 | 使用熔丝制造技术针对患者定制的316L不锈钢医用植入物进行3D打印：两个兽医案例研究

本案例研究聚焦医用不锈钢植入物3D打印，并详细报道了两例治疗案例。生物医学骨折固定植入物往往具有复杂的几何结构，能够完美贴合断骨形貌。通过传统的加工制造方式制造该种植入物价格昂贵且存在很多困难。熔丝制造成型技术（FFF）是一种非常流行的增材制造技术。FFF技术简化了拥有复杂几何形状的零件的加工制造过程，是一种理想的定制医疗植入物的加工制造方式。基于FFF技术的具有生物相容性的新型热塑性材料的运用，如PEEK或316L金属杂化聚合物，为使用FFF技术制造患者专用的生物医学植入物开拓了新的可能性。本研究探索了一种利用标准计算机辅助技术（CAx）和基于FFF的316L不锈钢加工制造以及后续的脱脂和烧结阶段设计和制造患者专用的生物医学植入体的创新技术。本研究的目标是为生物医学骨折固定植入物的3D制造过程建立一个系统的工作流程。这项工作的贡献是双重的，在概念和程序上都有所体现。提出的CAx工作流程已在两例兽医案例研究中得到成功应用，证实了采用FFF技术加工定制具有生物相容性的AISI 316L不锈钢生物医学植入物的适用性。