Journal of Zhejiang University

Current Issue: <BDM>

ISSN: 2096-5524 (print version); ISSN: 2522-8552 (electronic version); started in 2018, quarterly; bimonthly since 2023

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Bio-Design and Manufacturing (BDM) reports new research, new technology and new applications in the field of biomanufacturing, especially 3D bioprinting. As an interdisciplinary field, topics of this journal cover tissue engineering, regenerative medicine, mechanical devices from the perspectives of materials, biology, medicine and mechanical engineering, with a focus on manufacturing science and technology to fulfil the requirement of bio-design.

Bio-Design and Manufacturing

ISSN: 2096-5524 (print version); ISSN: 2522-8552 (electronic version); started in 2018, Bimonthly

2024 Vol.7 No.5 P.597

Cover:

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<<< CONTENTS >>>

Research Article

Temporal and spatial regulation of biomimetic vascularization in 3D-printed skeletal muscles

Minxuan Jia, Tingting Fan, Tan Jia, Xin Liu, Heng Liu, Qi Gu

DOI: 10.1007/s42242-024-00315-0 Downloaded: 2072 Clicked: 2292 Cited: 0 Commented: 0(p.597-610) <Full Text>

Chinese summary <24> 【封面文章】中国科学院动物研究所顾奇团队 | 3D打印骨骼肌的血管化研究

本研究论文提出一种构建血管化骨骼肌的策略。在复杂的骨骼肌组织结构中，肌管与其支撑脉管系统之间的协同关系对于骨骼肌功能至关重要。本研究探讨了骨骼肌细胞和内皮细胞在构建血管化肌肉组织过程中的相互作用。我们利用生物三维打印和模型构建提出了一种内外分层组装策略，用于内皮细胞和肌肉细胞的共培养以及分化。结果表明在肌肉分化后期阶段引入内皮细胞能够增强肌管的组装，同时促进血管网络的形成。该研究展示了肌肉细胞与内皮细胞之间微妙平衡及互作关系，为将来构建血管化、大尺度、取向性骨骼肌组织提供理论技术支持。

Rapid Fabrication of Modular 3D Paper-Based Microfluidic Chips
using Projection-Based 3D Printing

Mingjun Xie,Zexin Fu, Chunfei Lu, Sufan Wu, Lei Pan , Yong He, Yi Sun, Ji Wang

DOI: 10.1007/s42242-024-00298-y Downloaded: 2282 Clicked: 1920 Cited: 0 Commented: 0(p.611-623) <Full Text>

Chinese summary <23> 浙江省人民医院整形外科谢明君、王吉等 | 基于投影式光固化3D打印方法的模块化纸基微流控芯片快速制造

本研究论文聚焦药物研发中缺少合适工具以及动物实验的伦理问题，提出了模块化纸芯片概念，有望成为药物研发新工具。纸质微芯片具有生物相容性好、制作简单、易操作等优势，成为临床诊断等领域的理想材料。本研究描述了一种基于投影式3D打印（PBP）技术开发模块化3D纸基微流控芯片的方法。设计并制作了一系列2D纸基微流控模块。在评估了曝光时间对流道精度的影响后，分析了该流道的分辨率。此外，通过不同的方法，在2D芯片的基础上组装了3D纸基微流控芯片，其流道连接性良好。验证了基于3D纸基微流控芯片的支架式2D细胞培养和水凝胶式3D细胞培养系统的可行性。此外，通过将挤出式生物3D打印技术与所提出的3D纸基微流控芯片相结合，通过在3D纸基微流控芯片上直接打印3D水凝胶结构，建立了多器官微流控芯片，这证实了所制备的模块化3D纸基微流控芯片在生物医学应用中具有潜在的应用前景。

Ionic liquid-based transparent membrane-coupled human lung
epithelium-on-a-chip demonstrating PM0.5 pollution effect
under breathing mechanostress

Bilgesu Kaya, Ozlem Yesil-Celiktas

DOI: 10.1007/s42242-024-00289-z Downloaded: 2176 Clicked: 1763 Cited: 0 Commented: 0(p.624-636) <Full Text>

Chinese summary <23> 土耳其Yesil-Celiktas等 | 基于离子液体的透明膜耦合人体肺上皮芯片在呼吸机械应力下揭示PM0.5污染效应

本研究论文聚焦基于离子液体的透明膜耦合人体肺上皮芯片在呼吸机械应力下揭示PM0.5污染效应。近年来，人类暴露于不同尺寸颗粒物（PM）的可能性不断增加。由于粉尘传输对气候和天气的影响，已在大气中检测到不同大小的颗粒物。肺上皮细胞作为调节器，负责协调对局部损伤的先天性免疫反应。本研究开发了一种肺上皮芯片平台，由易于模塑的聚二甲基硅氧烷（PDMS）层与一层薄而灵活的透明离子液体基聚（羟乙基）甲基丙烯酸酯凝胶膜组成。通过在该膜上培养人肺上皮细胞（Calu-3），形成了肺上皮细胞层。采用基于Arduino的伺服电机系统在吸气/呼气期间于气-液界面施加单轴拉伸力（10%应变，0.2 Hz频率），从而模拟机械应力。随后，在静态、动态和动态+机械应力（DMS）条件下向该芯片平台加入平均粒径为463 nm的二氧化硅纳米颗粒（PM0.5），以研究环境污染物对肺上皮的影响。通过测定乳酸脱氢酶释放及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的量化分析促炎反应，结果显示出上皮细胞的变化。

Research Article: Kinematics of mandibular advancement devices (MADs)
Why do some MADs move the lower jaw backward
during mouth opening?

Juan A. Cabrera; Alex Bataller; Sergio Postigo; Marcos García

DOI: 10.1007/s42242-024-00288-0 Downloaded: 2309 Clicked: 1677 Cited: 0 Commented: 0(p.637-650) <Full Text>

Chinese summary <23> 西班牙马拉加大学Juan A. Cabrera等 | 下颌前伸矫治器运动学研究：为何部分下颌前伸矫治器在张嘴时导致下颌后移？

本研究论文聚焦下颌前伸矫治器运动学研究。下颌前伸矫治器（MADs）是广泛使用的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法。MADs通过前伸下颌来打开上气道。为了提高患者的舒适度，大多数患者可以张开嘴巴。然而，并非所有装置在张口时都能保持下颌的前移位置，这导致下颌后缩，从而增加上气道塌陷的风险。此外，下颌-装置组合构成的机制的运动行为取决于下颌形态。这意味着在嘴巴张开时，一些装置会导致部分患者下颌前突，而导致另一部分患者下颌后缩。本文报告了目前市场上已知装置的运动行为。为此，作者开发了一个下颌装置组合的运动学模型。该模型通过高分辨率摄像系统对所有分析的装置进行了验证。结果表明，本文分析的一些装置在患者嘴巴张开时并未产生正确的运动行为。

In vitro investigations on the effects of graphene and graphene oxide
on polycaprolactone bone tissue engineering scaffolds

Yanhao Hou, Weiguang Wang, Paulo Bartolo

DOI: 10.1007/s42242-024-00280-8 Downloaded: 2061 Clicked: 2311 Cited: 0 Commented: 0(p.651-669) <Full Text>

Chinese summary <23> 英国曼彻斯特大学Weiguang Wang等 | 石墨烯和氧化石墨烯对聚己内酯骨组织工程支架影响的体外研究

本研究论文聚焦石墨烯和氧化石墨烯对聚己内酯骨组织工程支架影响的体外研究。通过增材制造生产的聚己内酯（PCL）支架是骨组织工程领域研究最多的结构之一。由于PCL的固有局限性，常采用碳纳米材料来增强PCL支架。尽管已有多项研究探索了石墨烯（G）和氧化石墨烯（GO）等碳纳米材料，但在精确设计支架的生物学和非生物学特性方面仍存在一些挑战。本文针对这一局限性，研究碳纳米材料增强的PCL支架在骨组织工程应用中的非生物特性（元素组成、表面、降解、热和机械性能）以及生物特性。结果表明，G和GO的加入提高了支架的表面性能（降低模量和润湿性）、材料结晶度、结晶温度和降解速率。然而，压缩模量、强度、表面硬度和细胞代谢活性等特性的变化在很大程度上取决于所用的增强材料类型。最后，基于实验结果，本文建立了一系列经验模型，用于描述支架的重量、纤维直径、孔隙率和机械性能随降解时间和碳纳米材料浓度变化的关系。本文的研究成果通过调整不同功能填料的类型和浓度，为设计具有调控特性的三维骨支架提供了依据。

Enhanced wear resistance, antibacterial performance,
and biocompatibility using nanotubes containing nano-Ag
and bioceramics in vitro

Qingge Wang, Jia Liu, Hong Wu, Jingbo Liu, Yaojia Ren, Luxin Liang, Xinxin Yan, Ian Baker,
Shifeng Liu, V. V. Uglov, Chengliang Yang, Liqiang Wang

DOI: 10.1007/s42242-024-00279-1 Downloaded: 2011 Clicked: 1518 Cited: 0 Commented: 0(p.670-686) <Full Text>

Chinese summary <23> 中南大学吴宏上海交通大学王立强团队 | 利用含有纳米银和生物陶瓷的纳米管提升耐磨性、抗菌性能和体外生物相容性

本研究论文结合多种表面改性技术在低模量钛合金表面构建功能复合改性层，利用含有纳米银和生物陶瓷的纳米管提升耐磨性、抗菌性能和体外生物相容性。理想的钛基关节植入物应避免应力屏蔽, 且具有良好的生物活性和抗感染性能。为满足这些要求, 研究人员以低弹性模量合金Ti–35Nb–2Ta–3Zr为基体, 采用阳极氧化、沉积和旋涂等方法制备含有生物陶瓷和银离子的功能涂层, 并将其涂覆在TiO2纳米管 ((80 ± 20) nm 和(150 ± 40) nm) 表面。研究了生物陶瓷 (nano-β-TCP, micro-HA, meso-CaSiO3) 和Ag纳米颗粒 ((50 ± 20) nm) 对纳米管的抗菌活性、摩擦、腐蚀和早期体外成骨行为的影响。摩擦和腐蚀结果表明, 磨损率和腐蚀速率与纳米管表面形貌密切相关。由于黏着磨损和磨粒磨损, 生物陶瓷micro-HA 表现出优异的耐磨性, 磨损率为(1.26 ± 0.06)×10–3 mm3/(N m)。生物陶瓷meso-CaSiO3显示出良好的细胞黏附、增殖能力和碱性磷酸酶活性。含有纳米银的涂层具有良好的抗菌活性, 对大肠杆菌的抗菌率 ≥ 89.5%。研究结果表明, 该功能涂层具有促进成骨的潜力。

Microfluidic thermotaxic selection of highly motile sperm and in vitro
fertilization

Sihan Chen, Jiemin Chen, Zihan Qin, Jibo Wang, Yuwen Wang, Rong Liu, Wen Zhao, Ming Zhang,
Yuanzhen Zhang, Mengcheng Luo, Pu Chen

DOI: 10.1007/s42242-024-00306-1 Downloaded: 2086 Clicked: 2151 Cited: 0 Commented: 0(p.687-700) <Full Text>

Chinese summary <23> 武汉大学陈璞罗孟成中南医院张元珍团队 | 基于微流控的趋温性精子分选及体外受精研究

本研究论文聚焦于微流控芯片技术结合温控用于精子分选。在辅助生殖过程中，选择活力强且功能完好的精子是确保胚胎发育成功的关键步骤。传统的精子样本处理方法，如离心和洗涤，可能引入机械损伤和氧化应激，影响精子质量。尽管微流控技术通过模拟精子自然游动方式以减少这些不利影响，但现有方法尚未经过临床级别的全面验证。受自然环境下输卵管中精子选择机制以及精子对温度梯度的内在响应特性的启发，我们设计并制造了一种微流控装置，该装置在精子分选通道内形成可控的温度梯度。我们系统地研究了人类精子在不同温度条件下的响应，并全面评估了45份人类精子样本通过趋温性选择的效果。研究结果表明，在35~36.5 ℃的温度范围内，与非趋温性选择相比，通过趋温性选择的精子展现出更高的活率（（85.25±6.28）% vs.（60.72±1.37）%；P=0.0484），更高的正常形态率（（16.42±1.43）% vs.（12.55±0.88）%；P<0.0001），以及更低的DNA碎片率（（7.44±0.79）% vs.（10.36±0.72）%；P=0.0485）。此外，精子趋温性表现出物种特异性，小鼠精子在36~37.5 ℃的温度范围内活力最高。体外受精实验进一步证实，利用趋温性选择的精子显著提高了受精率，并改善了从受精卵到囊胚的胚胎发育过程。本研究提出并验证了一种基于微流控技术的趋温性精子选择方法。该方法不仅能够有效选择高活力和功能完好的精子，而且能够降低传统处理方法可能带来的不利影响。这一创新方法有望在未来转化为临床实践，特别是在少精子症和弱精子症患者的体外受精治疗中，以提高受精率和胚胎发育的成功率。

Research Article: Enhanced axonal regeneration and functional recovery of the injured
sciatic nerve in a rat model by lithium-loaded electrospun nanofibrous
scaffolds

Banafsheh Dolatyar, Bahman Zeynali, Iman Shabani, Azita Parvaneh Tafreshi, Reza Karimi-Soflou

DOI: 10.1007/s42242-024-00304-3 Downloaded: 2262 Clicked: 2235 Cited: 0 Commented: 0(p.701-720) <Full Text>

Chinese summary <23> 伊朗德黑兰大学Bahman Zeynali等 | 锂负载电纺丝纳米纤维支架增强大鼠坐骨神经轴突再生和功能恢复

本研究论文聚焦锂负载电纺丝纳米纤维支架增强大鼠坐骨神经轴突再生和功能恢复。越来越多的证据表明，经过工程改造的神经移植在周围神经损伤（PNIs）再生方面具有巨大潜力。虽然大多数研究仅关注移植物的形貌特征，但我们在应用纳米支架时考虑了生物物理学和生物化学两个方面。为了实现这一点，我们制造了一种含有聚乳酸纳米纤维和锂离子（Li）的静电纺纳米支架（ENS），其中的锂离子是一种Wnt/β-连环蛋白信号激活剂。此外，我们将人类脂肪来源的间充质干细胞（hADMSCs）种植到这种工程支架上，以检查是否能诱导它们向施旺样细胞分化。我们还通过在PNI大鼠模型中进行移植来进一步检查支架在神经再生方面的功效。结果显示，含锂的ENS在11天内逐渐释放锂，其浓度在0.02至(3.64±0.10) mmol/L范围内，并上调了已分化的hADMSCs中的Wnt/β-连环蛋白靶基因（cyclinD1和c-Myc）以及施旺细胞标记物（重组生长相关蛋白43(GAP43)、单克隆抗体S100钙结合蛋白B(S100B)、胶质酸性纤维蛋白(GFAP)和SOX10）的表达。在PNI大鼠模型中，植入含锂的ENS（是否有细胞）改善了感觉和运动功能以及受伤神经的电生理特性等行为特征。通过对植入锂离子支架的坐骨神经进行组织学分析，进一步验证了这种改善的功能，结果显示没有纤维结缔组织，而是增强了有机化的髓鞘轴突。锂离子饱和的ENS在促进hADMSCs的施旺细胞分化和受伤坐骨神经轴突再生方面的潜力，表明其在周围神经组织工程中的应用潜力。

Review

Light-based 3D printing of stimuli-responsive hydrogels for
miniature devices: recent progress and perspective

Chen Xin, Neng Xia, Li Zhang

DOI: 10.1007/s42242-024-00295-1 Downloaded: 2499 Clicked: 2077 Cited: 0 Commented: 0(p.721-746) <Full Text>

Chinese summary <23> 香港中文大学张立教授团队 | 光固化3D打印刺激响应水凝胶在微型功能器件中的应用：最新研究进展与展望

本综述论文聚焦光固化3D打印刺激响应水凝胶在微型功能器件中的应用。近年来, 由具有高环境适应性的刺激响应水凝胶组成的微型装置被认为是生物医学、精密传感器和可调谐光学等领域的有力候选者。可靠先进的制造方法对最大限度地发挥微型器件的应用能力至关重要。光基3D打印技术具有适用材料广、加工精度高、三维制造能力强等优点，适合制造各种功能化微型器件。本文总结了光基3D打印刺激响应微型器件的最新进展，重点介绍了光基3D打印制造技术、智能刺激响应水凝胶和可调谐微型器件在微货物操纵、靶向药物和细胞递送、活性支架、环境传感和光学成像等领域的最新突破。最后，提出了可调谐微型器件从实验室过渡到实际工程应用的挑战。阐述了未来促进可调谐微型器件发展的机遇，有助于加深对这些微型器件的了解，并进一步实现其在各个领域的实际应用。

Advanced Strategies for 3D-Printed Neural Scaffolds: Materials,
Structure, and Nerve Remodeling

Jian He, Liang Qiao, Jiuhong Li, Junlin Lu, Zhouping Fu, Jiafang Chen, Xiangchun Zhang, Xulin Hu

DOI: 10.1007/s42242-024-00291-5 Downloaded: 2361 Clicked: 2333 Cited: 0 Commented: 0(p.747-770) <Full Text>

Chinese summary <23> 成都大学胡旭麟博士等 | 3D打印神经再生支架材料、结构及神经重塑策略

本综述论文聚焦于神经再生支架制造及3D打印神经再生支架的最新发展趋势和相关研究进展。神经再生对于治疗严重影响人类健康的骨科及神经系统疾病领域至关重要，其再生过程涉及各种细胞类型和信号通路之间复杂的相互作用。与手术和药物治疗相比，3D打印技术可以制造各种尺寸和形状的复杂结构支架和导管。3D打印还可以构建神经模型模仿神经的结构特性，有助于研究人员研究疾病机制和开发新疗法。3D打印支架虽然可实现高度仿生，但仍难以匹配复杂的神经环境。3D打印技术结合多种生物材料和药物，可以加速神经系统的病理研究和临床治疗，有望推动神经再生领域的发展与应用。文章在介绍基于3D打印技术构建神经再生支架的生物材料的基础上，系统阐述和分析如何提高支架神经再生能力和研发策略。

Spheroid construction strategies and application in 3D bioprinting

Chunxiang Lu, Chuang Gao, Hao Qiao, Yi Zhang, Huazhen Liu, Aoxiang Jin, Yuanyuan Liu

DOI: 10.1007/s42242-024-00273-7 Downloaded: 2053 Clicked: 2078 Cited: 0 Commented: 0(p.800-818) <Full Text>

Chinese summary <23> 南洋理工大学Wei Long Ng等 | 微液滴喷射生物3D打印：工艺、物理过程及应用

本综述论文聚焦微液滴喷射生物3D打印的工艺、物理过程及应用。喷射式生物打印是一种通过无接触的按需喷射亚微升级微液滴在特定位置准确控制细胞、生长因子、药物和生物材料空间排列的高度自动化逐层制造方法。由于其极大的多功能性，喷射式生物打印已被用于组织工程和再生医学、伤口愈合和药物研发等各种应用。现阶段对于喷射式生物打印过程中发生的机制还缺乏深入的理解。本综述全面讨论喷射式生物打印中使用的生物墨水和打印条件的物理考量。首先总结了不同的喷射式生物打印技术，如喷墨生物打印、激光诱导前向转移（LIFT）生物打印、电-液喷射生物打印、声波生物打印和微阀生物打印。接下来，对与细胞沉积、打印室设计、液滴形成和液滴撞击相关的生物墨水配方的各种考虑进行了深入讨论。最后，着重讨论了喷射式生物打印的最新成就。本文介绍了每种方法的优势和挑战，讨论了与细胞存活率和蛋白稳定性相关的考虑，并对喷射式生物打印的未来方向进行展望。

News & Views

Evaluation of large language models for the classification of medical
device software

Yu Han, Aaron Ceross, Florence Bourgeois, Paulo Savaget & Jeroen H. M. Bergmann, Yu Han, Aaron Ceross, Florence Bourgeois, Paulo Savaget & Jeroen H. M. Bergmann, Yu Han, Aaron Ceross, Florence Bourgeois, Paulo Savaget & Jeroen H. M. Bergmann

DOI: 10.1007/s42242-024-00307-0 Downloaded: 2370 Clicked: 2404 Cited: 0 Commented: 2(p.819-822) <Full Text>

Chinese summary <23> 上海大学刘媛媛教授等 | 细胞球构建策略及其在生物3D打印中的应用

本综述论文聚焦于细胞球制造及细胞球生物3D打印的最新发展趋势和相关研究进展。细胞是构建组织的基本单元。与传统二维培养细胞相比，细胞球是三维（3D）结构，可以自然地形成复杂的细胞-细胞和细胞-基质相互作用。这种结构更接近于生物体内细胞的自然环境。细胞球除了应用于疾病建模和药物筛选外，在组织再生方面也拥有巨大潜力。3D生物打印是一种先进的生物制造方法。它可以准确地将生物墨水沉积到预先设计的三维形状中，以创建复杂的生物组织。生物打印虽然是一种高效的手段，但要使细胞最终形成到复杂组织结构所需的时间较长。细胞球3D打印通过打印高细胞密度的细胞球，在后期培养时大幅缩短发育成大组织/器官的时间。将球体制造与生物打印技术结合，有望为再生医学领域的一系列难题提供全新解决路径。文章在介绍细胞球作为构建块的基础上，系统阐述和分析细胞球制造方法和细胞球3D生物打印的策略。

Correction

Correction: Jetting-based bioprinting: process, dispense physics,
and applications

Wei Long Ng, Viktor Shkolnikov

DOI: 10.1007/s42242-024-00313-2 Downloaded: 1745 Clicked: 1032 Cited: 0 Commented: 0(p.823) <Full Text>

Chinese summary <23> 牛津大学Jeroen H. M. Bergmann等 | 用大语言模型（LLM）对医疗器械软件分类评价

本文为牛津大学 Bergmann教授团队关于医疗器械分类的观点文章。医疗器械分类是根据器械的预定用途、相关风险等级和所需的监管监督来系统地分类器械，以确保器械符合监管机构规定的安全性和有效性标准。国际医疗器械监管论坛（IMDRF）指出，医疗产品必须符合全球各司法辖区制定的监管标准。美国将设备系统地分为三大类（I类、II类和III类）；相比之下，欧盟采用更详细的分类框架，将设备分为四类（I类、IIa类、IIb类和III类）。分类错误可能导致重大运营和财务损失，如进行不必要的临床试验或市场准入申请被拒。早期识别正确的分类对于制造商来说很重要，以便量身定制证据的开展，和生成强有力的监管递交材料。由于不同国家的监管环境存在显著差异，分类标准也有所不同，这给企业的全球合规工作带来了挑战。
大语言模型（LLMs）基于从互联网、文献和各种文本材料中获取的大量数据进行训练，代表了人工智能领域的重要进展。这些模型在理解复杂语言模式、语境和语义方面表现出色。这种能力使大语言模型在理解、生成人类语言方面具有前所未有的能力，成为支持监管决策的潜在工具。我们的分析涵盖了包括中国、美国和欧洲在内的重要市场的医疗器械，评估了大语言模型在支持医疗器械软件分类方面的能力。我们实验了130种不同的医疗软件产品：包括66种中国国家药品监督管理局（NMPA）器械，29种美国食品药品监督管理局（FDA）器械，以及35种欧盟数据库器械。对于中国的分类（n=66），我们发现ERNIE Bot和Baichuan在单任务设备分类中的准确率分别为100%和97%。在美国器械上，GPT-3.5、Qwen和Mistral Large的准确率都达到了79%。但是，Baichuan和ERNIE Bot未能正确分类任何美国设备，这表明它们与美国设备的特征存在显著不匹配，或其训练数据中可能存在空白。值得注意的是，对几乎所有模型欧盟器械的测试结果都是错误的。这可能表明大语言模型在学习过程中缺乏可用的欧盟器械信息。这项研究标志着大语言模型在医疗监管环境中的初步探索，也提示了先进计算工具在简化和加强医疗监管流程中的潜力。